Что мы знаем о коронавирусе сегодня? Подробный разбор структуры, механизма передачи SARS-CoV-2 и возможностей лечения

Вспышка COVID-19 в Ухане превратилась в чрезвычайную ситуацию в области медицины, вызвавшую международную озабоченность. В условиях отсутствия противовирусных препаратов и вакцин, а также при наличии бессимптомных форм течения заболевания традиционные меры системы здравоохранения оказываются недостаточно эффективными.

История одного заболевания

COVID-19 (CoronaVirus Disease-2019) – респираторное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2 из семейства Coronaviridae.

Coronaviridae – это класс генетически разнообразных вирусов, обнаруживаемых в широком спектре промежуточных хозяев, включая птиц и млекопитающих. Многие из них вызывают кишечные и респираторные инфекции у животных и у человека. К этому же семейству относятся вирусы:

• SARS-CoV (возбудитель атипичной вирусной пневмонии, эпидемия которой была в Китае и распространилась на Гонконг и остальную часть мира в начале 2000-х годов)
• MERS-CoV (вирус, обусловивший развитие ОРДС-синдрома в странах Ближнего Востока в 2012-2015 гг.)

Как начинался и развивался коронавирус

• Первая фаза эпидемии началась в декабре 2019 г. в городе Ухань китайской провинции Хубэй с оптового рынка продовольствия (морепродуктов). К 13 января 2020 г. за пределами Уханя был подтвержден уже 41 случай заболевания. По предположению эпидемиологов, на начальной стадии передача инфекции от человека к человеку происходила при тесном контакте.
• Начавшаяся в январе 2020 г. вторая фаза характеризовалась быстрым распространением вируса в больницах и его передачей внутри семей. Уже к 23 января сообщалось о 846 подтвержденных случаях заболевания в 29 провинциях и 6 странах. Тогда же было принято решение об ограничении перемещения внутри и за пределами города Ухань. К сожалению, этот период совпал с Китайским Новым годом, и Ухань уже покинули 5 миллионов человек.
• В третью фазу наблюдался стремительный рост случаев инфицирования: к 30 января их количество увеличилось в 240 раз, достигнув 9826 подтвержденных случаев. К 11 февраля было зарегистрировано 44 730 подтвержденных и 16 067 предполагаемых случаев заболевания в Китае. За пределами Китая было зарегистрировано только 440 подтвержденных случаев заболевания. Уровень смертности в Китае оставался высоким (в общей сложности погибло 1114 человек), за пределами Китая погиб 1 человек (на Филиппинах).

• 30 января 2020 г., на фоне беспрецедентно высоких темпов распространения инфекции, ВОЗ объявила вспышку COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение.

Механизмы и пути передачи инфекции:

• Аэрогенный механизм (основной):
  • Воздушно-капельный путь
  • Воздушно-пылевой путь
• Контактный путь (более редкий).

Основные клинические формы коронавирусной инфекции:

• ОРВИ легкого течения
• Пневмония без дыхательной недостаточности
• Пневмония с острой дыхательной недостаточностью
• Острый респираторный дистресс-синдром
• Сепсис
• Септический (инфекционно-токсический) шок

Что мы знаем о вирусах?

Несмотря на то, что первые вспышки коронавируса отмечались в начале 2000-х гг., до сих пор остается неизвестным, от какого вида и при каких обстоятельствах вирус пересек видовой барьер и стал патогенным для людей. Генетическое разнообразие коронавирусов и их молекулярная эволюция в пределах их естественных видов-хозяев интенсивно изучается до сих пор.

Вирусы – и SARS-CoV-2 в частности – в действительности являются самым беспомощным, что есть в природе. Ученые даже расходятся во мнении, можно ли считать их по-настоящему живыми биологическими существами. И все же они представляют опасность для людей.

Профессор Герт Либерт (Институт вирусологии в Лейпциге) описывает вирус как фрагмент ДНК в оболочке: «Это упакованные фрагменты наследственной информации, которые сами по себе ни на что не способны. Вирусы не могут двигаться, не имеют метаболизма и не могут размножаться. Возможно, они были первой формой или «заготовкой» жизни на нашей планете». Изначально «мертвый» пакет ДНК становится активным, когда взаимодействует с другими клетками (например, бактерий или слизистых оболочек человека). Как бы ни был мал фрагмент ДНК внутри вируса, он таит в себе гениальный и коварный план: путем простого прикосновения к клеточной стенке вирус пробуждается – цепляется за клетку и «впрыскивает» внутрь нее свою ДНК. Единственный шанс для вируса пробудиться из царства небытия – поменяться с клеткой сторонами.

После того как фрагмент ДНК вируса встраивается в геном клетки, он становится частью живого организма. Теперь для вируса главное не терять времени: в клетке он начинает производить копии вирусов, тем самым вызывая ее гибель. А после разрушения из клетки выделяются тысячи, сотни тысяч, миллионы новых вирусов, которые атакуют следующие клетки-мишени.

При этом вовсе не обязательно, что такое встраивание вирусной ДНК сделает вас больным: активности большинства вирусов мы не замечаем. Более того, есть предположения, что дополнительная вирусная ДНК в ходе эволюции заставляла клетки лучше функционировать, и таким образом дополняла существующий клеточный геном организмов. По некоторым оценкам, около 8% генома человека изначально происходит от вирусов (именно такое совпадение генов установлено). Это многое говорят об эволюции: вместе с вирусами на протяжении миллионов лет менялся и наш геном.

Свойства вируса SARS-CoV-2

Электронная микроскопия позволяет ученым изучить мельчайшие структуры вируса. Свое название коронавирус получил благодаря форме: вокруг вириона имеется «корона», образованная так называемыми спайковыми (S-) белками.

S-белок определяет патогенность вируса и процессы межвидовой передачи: с помощью него вирус связывается с клеточным рецептором и обеспечивает проникновение вируса через мембрану в клетку (путем слияния мембран).

Трехмерная структура S-белка вируса SARS-CoV-2, определенная методом электронной микроскопии, выявила его сходство с S-белками других коронавирусов. Ключевые различия S-белков наблюдаются в использовании коронавирусами различных рецепторов: особенностью SARS-CoV-2 является разнообразие рецепторов хозяина, которые он может использовать. Этот факт указывает на то, что вирус несколько раз менял свою специфичность рецепторов связывания, поэтому он с легкостью использует многочисленные клеточные рецепторы для прикрепления и проникновения в клетку. Вероятно, именно эта особенность может объяснить склонность SARS-CoV-2 к завоеванию различных видов-хозяев.

Для обеспечения слияния вирусной и клеточной мембран и доступа вирусного генома к содержимому клетки необходимо расщепление белка на субъединицы (протеолитическая активация белка). Для вируса SARS-CoV-2 было идентифицировано большое количество протеаз (белков) хозяина, которые он может использовать. Это свидетельствует о том, что вирус может успешно адаптироваться к размножению в нескольких типах клеток.

В частности, S-белок «короны» взаимодействует с рецепторами ангионтензин-превращающего фермента 2 (ACE2), расположенными на эпителии бронхов, кардиомиоцитов и эндотелия сосудов. Отсюда следуют соответствующие клинические проявления коронавирусной инфекции:

• Вирусное поражение бронхов вызывает тяжелую пневмонию, которая в 15% случаев обуславливает осложненное протекание инфекции с необходимость применения ИВЛ
• Поражение эндотелия сосудов приводит к нарушениям со стороны системы свертывания крови (ДВС-синдром)
• Повреждение клеток сердца (кардиомиоцитов) вызывает миокардит с молниеносным течением.

Вирус выделяется в клетках различных органов:

• в цитоплазме эпителия трахеи, бронхов, бронхиол
• в пневмоцитах
• в лимфоцитах, моноцитах
• в кровеносных сосудах
• в эпителии слизистой оболочки кишечника
• в эпителии дистальных извитых канальцев почек
• в нейронах головного мозга.

При попадании вируса в клетки человеческого организма он распознается антиген-презентирующими клетками, в результате чего происходит выброс цитокинов (IL-1, 6, и хемокинов (белки группы CCL и CXCL), которые реализуют иммунный ответ.

Однако, коронавирус не стал бы настолько известным и не вызвал бы настоящую пандемию, если бы не имел механизмы ухода от этого иммунного ответа. К сожалению, механизмы эти изучены нами еще недостаточно хорошо.

От структуры к происхождению

Вирусы развиваются путем мутирования: с течением времени в их генетическом коде происходят изменения. Этот процесс напоминает игру в «испорченный телефон»: первый игрок шепчет «кошка» следующему игроку, тот передает его дальше, и по ходу игры произношение все больше искажается, а слово отдаляется от его первоначальной формы.

Почти как в слове, последовательность «букв», составляющих генетический материал вируса, со временем может меняться: буквы последовательности постепенно замещаются другими. При этом любые изменения, которые происходят в данном вирусе, будут унаследованы всеми копиями следующего поколения. Ученые разработали различные модели эволюции последовательностей для изучения мутаций с течением времени.

Обратившись к эволюции вируса SARS-CoV-2, мы сможем понять больше о том, как функционируют его гены, а значит, сможем предположить перспективы распространения вируса по миру и направления борьбы с ним. А знание того, какие гены наиболее часто мутируют, может быть полезно при разработке лекарств.

На сегодняшний день для изучения структуры вируса разработано огромное количество экспериментальных моделей. В частности, метод построения филогенетических деревьев позволяет сравнить геном вируса SARS-CoV-2 с другими представителями семейства коронавирусов - SARS-CoV и MERS-CoV. Такой анализ показал высокое сходство, что неожиданно для быстро развивающихся РНК-вирусов. Это позволяет ученым предполагать наличие у них общего и относительно недавнего предка.

В целом это подтверждает роль Уханя как эпицентра вспышки, и на сегодняшний день нет никаких свидетельств в пользу того, что могли быть другие источники появления коронавируса.

Первые исследования о происхождении COVID-19 предполагали, что SARS-CoV-2 передался к человеку от летучих мышей – подобные случаи «перепрыгивания» через видовой барьер известны биологии. В то же время, некоторыми учеными высказываются сомнения в таком происхождении вируса: когда произошла вспышка заболевания, летучие мыши находились в зимней спячке. Кроме того, не установлена связь летучих мышей с рынком.

На сегодняшний день не существует однозначного ответа, перешел ли вирус к человеку непосредственно от летучих мышей (или других промежуточных хозяев). Также не исключается альтернативная гипотеза появления SARS-CoV-2 путем мутирования. Необходимо дальнейшее изучение генетической последовательности вируса, что может быть достигнуто только путем тщательного анализа образцов летучих мышей и других диких животных.

Возможные мишени терапии COVID-19

Против инфекцииCOVID-19 не существует одобренных противовирусных препаратов, но есть сыворотки и препараты моноклональных антител, способные ингибировать SARS-CoV in vitro (в лаборатории) или на животных моделях.

К сожалению, антитела, нейтрализующие SARS-CoV, являются слабореактивными против SARS-CoV-2, что указывает на вероятные различия в структуре антител.

Возможные мишени терапии:

• Ингибиторы протеаз – белков, которые использует вирус для проникновения в клетку. Поскольку S-белок SARS-CoV-2 может использовать самые различные протеазы, требуются препараты, содержащие множество ингибиторов. Другой потенциальной лекарственной мишенью могут стать клеточные ферменты, участвующие в реакции присоединения жирных кислот к спайковому белку, что влияет на сборку вируса. Хотя требуются дополнительные исследования, данное направление может стать перспективным, поскольку этот процесс имеет место у всех коронавирусов, независимо от происхождения. Основная сложность применения данного метода заключается в том, что ключевые белки врожденного иммунного ответа у человека используют те же механизмы и модифицируются теми же ферментами, что и вирусные белки. Следовательно, необходимо будет обеспечить им защиту при проведении такой терапии.
• Более перспективными представляются препараты, способные влиять на процесс слияния мембран: предотвращая изменение белка, они блокируют слияние мембран. Препараты с аналогичным механизмом действия были разработаны для атипичной пневмонии. Они подавляют проникновение вируса in vitro и показывают хорошие результаты в испытаниях на мышах.

Сегодня звучат осторожные предположения ученых о том, что вирус SARS-CoV-2 мутирует значительно медленнее, чем вирус гриппа. А ведь именно высокая скорость мутации обусловливает его способность уклоняться от вакцин. Это вселяет нам надежду на появление эффективных долгосрочных вакцин против вируса SARS-CoV-2.

Что ждет нас дальше?

Серьезные пробелы в знаниях о COVID-19 по-прежнему существуют, но ученые всего мира работают с беспрецедентной скоростью, чтобы разработать эффективную терапию. Изучение вируса проводится междисциплинарными командами с участием врачей-клиницистов, эпидемиологов, биологов, ветеринаров и специалистов иного профиля.

Вирусы постоянно меняются, уклоняясь от средств нашей борьбы с ними. Однако мы все лучше понимаем эти сложные процессы – примерами тому являются успехи в лечении СПИДа, гепатита С или разработка вакцины против лихорадки Эбола. Будет ли когда-нибудь в этой гонке победитель? Вероятно, нет. Во-первых, потому, что вирусы не остаются такими, какими мы знаем их сегодня. А во-вторых, там – в первобытном лесу, в животном мире и даже в нас самих – существуют тысячи, сотни тысяч вирусов, о которых мы даже не подозреваем.

Источники:

1. COVID-19: Epidemiology, Evolution, and Cross-Disciplinary Perspectives. Режим доступа: https://www.sciencedirect.com/
2. Ist das Corona-Virus lebendig oder tot? Режим доступа: https://www.mdr.de/
3. Am Anfang war das Virus. Режим доступа: https://www.tagesspiegel.de/
4. Here’s how scientists are tracking the genetic evolution of COVID-19. Режим доступа: https://theconversation.com/
5. A Deep Look into the Biology and Evolution of COVID-19. Режим доступа: https://www.youtube.com/